• On pense que le métabolisme du glucose est perturbé dans le cerveau vieillissant, en particulier dans les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.
  • Des chercheurs ont identifié une enzyme qui régule le métabolisme du glucose dans le cerveau et ont découvert qu'un médicament contre le cancer pourrait aider à traiter la maladie d'Alzheimer à un stade précoce.
  • Le traitement avec un médicament anticancéreux a restauré la fonction de l’hippocampe dans un modèle murin atteint de la maladie d’Alzheimer.

On sait depuis longtemps que le métabolisme du glucose dans le cerveau est perturbé par le vieillissement et les maladies neurodégénératives.

Les chercheurs ont identifié une enzyme qui régule les changements du métabolisme du glucose dans le cerveau survenant dans des maladies comme la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP).

En utilisant un modèle murin atteint de la maladie d’Alzheimer, ils ont découvert que le blocage de l’enzyme, appelée indoleamine-2,3-dioxygénase 1, ou IDO1, aidait à préserver la mémoire et la cognition dans les premiers stades de la maladie.

Ils ont découvert qu'un médicament d'immunothérapie contre le cancer pouvait bloquer cette voie, rétablissant ainsi la fonction des zones affectées du cerveau. Les résultats ont été récemment publiés dans Science.

Des inhibiteurs de l'IDO1 sont actuellement en cours de développement pour traiter différents types de cancer, comme le mélanome, la leucémie et le cancer du sein. Les chercheurs affirment que leurs découvertes pourraient contribuer à accélérer la mise sur le marché de ces médicaments et à les réutiliser pour traiter les maladies neurodégénératives à leurs premiers stades.

Cibler une enzyme pour ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer

Pour l'étude, des chercheurs de l'Université de Stanford, de l'Université de Kyoto, de l'Université de Princeton, de l'Institut Salk et de Penn State ont examiné l'effet d'une enzyme présente dans les astrocytes sur la signalisation neuronale dans l'hippocampe, une partie du cerveau responsable de la mémoire et de l'apprentissage.

Les neurones du cerveau sont alimentés par du lactate, dont la production est régulée par la molécule kynurénine.

L'IDO1 est une enzyme qui joue un rôle dans la conversion de l'acide aminé tryptophane (TRY) en kynurénine (KYN). KYN est connue pour jouer un rôle dans le vieillissement cérébral et les maladies neurodégénératives.

Cette conversion produit des métabolites en aval qui jouent un rôle dans la régulation immunitaire. Cette voie était celle que l’équipe avait étudiée auparavant, mais cette fois, elle s’est intéressée à l’enzyme IDO1.

L’équipe étudiait initialement les mécanismes immunitaires à l’origine des lésions cérébrales, lorsqu’elle a décidé d’explorer une voie inflammatoire associée à la prostaglandine E2.

En examinant le métabolisme de TRY en KYN, ils ont découvert que l'enzyme IDO1, qui régule cette voie métabolique, se comportait différemment de ce qui était attendu dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, a déclaré l'auteur de l'étude correspondante Katrin Andreasson, MD, professeur de neurologie et de sciences neurologiques à l'Université de Stanford. Actualités médicales d'aujourd'hui.

« Nous avons testé ce que nous pensions être le rôle de l’IDO1 dans un modèle d’accumulation d’amyloïde chez la souris, et nous avons découvert le contraire de ce que nous avions prévu. Cela a naturellement piqué notre intérêt, nous avons donc approfondi nos recherches et découvert que cette voie était très importante dans un type de cellule très différent, l’astrocyte. Pas tellement dans les cellules immunitaires. C’est ainsi que nous nous sommes concentrés sur les astrocytes et leur soutien métabolique aux neurones. »

— Katrin Andreasson, docteure en médecine, co-auteure de l’étude

Un médicament contre le cancer régule le métabolisme du glucose dans la maladie d'Alzheimer

Les chercheurs ont identifié l’activité de l’IDO1 dans les astrocytes, mais pas dans les neurones, prélevés sur des souris. Cela suggère que la voie qu’ils étudiaient ne se produisait que dans ces cellules.

Ils ont émis l'hypothèse que l'enzyme IDO1 serait augmentée dans les astrocytes en présence de bêta-amyloïde et de tau, deux protéines présentes chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.

Ils ont constaté que les gènes responsables de l'expression de l'IDO1 augmentaient de manière significative dans les astrocytes de souris exposés aux protéines bêta-amyloïdes et tau. Ils ont également découvert qu'une augmentation ultérieure de KYN entraînait une baisse du métabolisme du glucose dans les astrocytes.

Les résultats ont confirmé l’hypothèse des chercheurs selon laquelle la perturbation de l’homéostasie de cette voie pourrait jouer un rôle dans la perturbation du métabolisme du glucose observée chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

D'autres expériences sur des neurones de souris en laboratoire ont montré que l'utilisation d'un médicament d'immunothérapie contre le cancer qui bloque l'activité IDO1, PF068, entraînait une augmentation de la glycolyse et de la respiration mitochondriale dans les astrocytes mais pas dans les neurones, de manière dose-dépendante.

Ensuite, les chercheurs ont administré le médicament contre le cancer à des modèles murins de la maladie d'Alzheimer pendant un mois et ont testé la mémoire des souris à l'aide du test du labyrinthe.

Les résultats ont montré que le médicament pouvait améliorer la mémoire chez les souris. Une analyse plus poussée de leurs tissus hippocampiques a montré que l'augmentation de KYN observée dans les modèles murins d'Alzheimer avec accumulation de bêta-amyloïde était bloquée par le PF068. Cela suggère que le sauvetage de la mémoire de ces souris lorsqu'elles étaient exposées au médicament était dû à la perturbation de cette voie.

D'autres expériences ont été réalisées sur des tissus cérébraux humains, notamment ceux de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, qui ont montré une augmentation de KYN, mais pas de TRP, chez les patients décédés avec des symptômes de démence plus graves.

Les chercheurs ont également créé des astrocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) provenant de patients atteints de la maladie d'Alzheimer à apparition tardive, ce qui a montré que le déficit du métabolisme du glucose était normalisé après l'inhibition de l'IDO1 avec le PF068.

Andreasson a déclaré que l'équipe espérait examiner les astrocytes dérivés de patients plus jeunes et plus âgés, ainsi que ceux souffrant de différentes pathologies neurologiques à l'avenir, pour étudier ce mécanisme dans ces groupes.

Métabolisme du glucose : une cible thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer ?

David Merrill, MD, PhD, psychiatre gériatrique certifié au Providence Saint John's Health Center à Santa Monica, en Californie, et titulaire de la chaire Singleton en santé cérébrale intégrative, a déclaré MNT il serait heureux de voir des essais cliniques sur des interventions métaboliques pour la maladie d'Alzheimer.

« L'altération du métabolisme du glucose est impliquée dans la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la sclérose en plaques. Nous constatons que les changements dans le métabolisme du glucose peuvent contribuer aux changements neurodégénératifs observés dans d'autres maladies neurologiques », a déclaré Merrill.

« Nous pourrions tirer des bénéfices de l’utilisation de la metformine, des régimes cétogènes ou des agonistes du GLP-1. Il s’agit d’un domaine passionnant de recherche clinique active. »