• La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune chronique causée par l’interaction entre des facteurs environnementaux, tels qu’une consommation alimentaire élevée en sel, et des facteurs de risque génétiques.
  • Lorsque les lymphocytes T régulateurs, qui sont un type de globules blancs qui suppriment une réponse immunitaire contre les propres tissus de l'organisme, fonctionnent mal, ils peuvent conduire au développement de la sclérose en plaques et d'autres maladies auto-immunes.
  • Une nouvelle étude montre que des niveaux élevés de sodium conduisent à la régulation positive d'une voie moléculaire impliquant les gènes SGK-1 et PRDM1-S, provoquant par la suite un dysfonctionnement des lymphocytes T régulateurs.
  • Cette étude démontre ainsi un mécanisme potentiel par lequel un régime riche en sel pourrait augmenter le risque de maladies auto-immunes.

Les maladies auto-immunes sont associées au dysfonctionnement des cellules T régulatrices, un type de cellule immunitaire qui supprime une attaque immunitaire contre les propres tissus de l'organisme. Une étude récente publiée dans Médecine translationnelle scientifique ont identifié une voie moléculaire partagée dans les cellules T régulatrices qui était altérée chez les personnes atteintes de sclérose en plaques et d’autres maladies auto-immunes, entraînant une réduction de la fonction suppressive de ces cellules immunitaires.

L'étude a également révélé qu'une consommation alimentaire plus élevée de sel active cette voie moléculaire dans les cellules T régulatrices et pourrait potentiellement expliquer le lien entre une consommation élevée de sel et les maladies auto-immunes.

L'auteur principal de l'étude, le Dr Tomokazu Sumida, professeur à la faculté de médecine de Yale, a déclaré Actualités médicales d'aujourd'hui:

« Nous avons déjà démontré que les lymphocytes T régulateurs sont défectueux dans les maladies auto-immunes humaines, en particulier la sclérose en plaques (SEP), ce qui suggère qu’ils jouent un rôle essentiel dans le développement de maladies auto-immunes, en particulier la SEP. Dans cet article, nous découvrons le mécanisme sous-jacent responsable de la perte de régulation immunitaire dans la SEP, en reliant à la fois des facteurs environnementaux et génétiques. De plus, nous identifions une nouvelle cible pour le traitement des maladies auto-immunes. »

Le rôle des lymphocytes T régulateurs dans les maladies auto-immunes

La sclérose en plaques est une maladie auto-immune chronique qui touche près de 2,8 millions Les personnes atteintes de sclérose en plaques sont touchées par cette maladie, qui touche des personnes du monde entier. En cas de sclérose en plaques, le système immunitaire attaque la myéline, la gaine protectrice qui recouvre les fibres nerveuses. Ce processus de démyélinisation entraîne des lésions des fibres nerveuses, une inflammation et des symptômes associés à une faiblesse musculaire.

Les maladies auto-immunes, comme la sclérose en plaques, se caractérisent par un dysfonctionnement des cellules immunitaires, qui entraîne une réponse immunitaire contre les cellules et tissus de l'organisme. Ces cellules immunitaires dysfonctionnelles comprennent les lymphocytes T régulateurs, un type de globule blanc ou de lymphocyte qui contribue à supprimer une réponse auto-immune.

Les lymphocytes T peuvent être classés en deux groupes en fonction de l'expression de la protéine CD4+ ou CD8+. Les lymphocytes T exprimant CD4+ peuvent être classés en lymphocytes T régulateurs ou en lymphocytes T conventionnels.

Les lymphocytes T conventionnels activent la réponse immunitaire contre les cellules infectées ou cancéreuses de l'organisme. En revanche, les lymphocytes T régulateurs présents dans la circulation sanguine suppriment l'activité des lymphocytes T conventionnels contre les cellules saines, réduisant ainsi les dommages collatéraux.

Comme dans d’autres maladies auto-immunes, des études ont montré que les lymphocytes T régulateurs dans la sclérose en plaques fonctionnent mal, ce qui entraîne une diminution de leur fonction suppressive. Cependant, les voies moléculaires qui provoquent le dysfonctionnement des lymphocytes T régulateurs sont mal comprises.

Bien que certains gènes prédisposent les individus à la sclérose en plaques, des facteurs environnementaux, comme une consommation élevée de sel, influencent également la sensibilité à cette maladie. Ces facteurs environnementaux influencent la réponse immunitaire en modulant l'expression des gènes liés au système immunitaire.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment les facteurs environnementaux interagissent avec les voies moléculaires pour moduler les effets suppresseurs des cellules T régulatrices.

Altérations de l'expression des gènes dans les cellules T régulatrices

Les lymphocytes T CD4+ peuvent être classés en cellules naïves ou cellules mémoires. Les cellules mémoires se développent à partir des lymphocytes T activés après l'infection initiale et contribuent à produire une réponse plus robuste lors d'une infection ultérieure. Dans le cas des lymphocytes T régulateurs de la mémoire, ces cellules aident à supprimer l'activation excessive des lymphocytes T auxiliaires lors d'une infection ultérieure.

Les maladies auto-immunes, comme la sclérose en plaques, entraînent la perte de la fonction suppressive des lymphocytes T régulateurs de la mémoire. Par conséquent, les chercheurs se sont concentrés sur les lymphocytes T régulateurs de la mémoire dans la présente étude.

Pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à la sclérose en plaques, la présente étude a comparé les différences dans l’expression des gènes dans les cellules T à mémoire régulatrices d’individus atteints de sclérose en plaques et de témoins sains.

Les chercheurs ont découvert que le gène de la protéine à doigt de zinc du domaine PR 1 (PRDM1) était l’un des gènes les plus surexprimés dans les cellules T à mémoire régulatrices et les cellules T à mémoire conventionnelles dans la sclérose en plaques.

Une diminution de l'expression du gène ID3 a accompagné l'augmentation de l'expression du gène PRDM1. Le gène ID3 maintient l'expression de FOXP3, qui est nécessaire au maintien de la fonction suppressive des lymphocytes T régulateurs.

Le gène PRDM1 code la protéine de maturation induite par les lymphocytes B-1 (BLIMP1), une protéine qui régule la fonction des cellules T régulatrices et aide prévenir une réponse auto-immuneLa protéine BLIMP1 existe sous deux formes différentes chez l’homme, dont la forme originale pleine longueur et une forme tronquée, BLIMP1-S.

BLIMP1-S est codé par PRDM1-S et implique un site de départ de transcription et une région promotrice différents de ceux de PRDM1-L, plus long, qui code la version complète de la protéine. L'expression de ces deux formes de PRDM1 varie selon les cellules immunitaires, les cellules T régulatrices exprimant des niveaux plus élevés de PRDM1-S que de PRDM1-L chez les individus sains.

Dans la présente étude, les chercheurs ont constaté que l’expression du transcrit PRDM1-S plus court était plus élevée dans les lymphocytes T régulateurs de la mémoire des personnes atteintes de sclérose en plaques que dans les témoins sains. On a également observé une augmentation modeste des niveaux de transcrit PRDM1-L dans les lymphocytes T régulateurs de la mémoire des personnes atteintes de sclérose en plaques.

Voie médiée par BLIMP1-S

BLIMP1-S tend à supprimer l'expression de BLIMP1, mais le rapport PRDM1-S/PRDM-L ne différait pas dans les lymphocytes T régulateurs de la SEP et des témoins sains. Par conséquent, les chercheurs ont examiné d'autres voies par lesquelles une expression élevée de PRDM1-S pourrait potentiellement influencer la fonction des lymphocytes T régulateurs dans la sclérose en plaques.

Les chercheurs ont découvert que l'expression de la kinase 1 régulée par le sérum et les glucocorticoïdes (SGK-1) était positivement corrélée à l'expression de PRDM1-S dans les cellules T régulatrices de la mémoire. Des expériences ultérieures ont suggéré que la protéine BLIMP1-S régulait directement l'expression de SGK-1.

Études antérieures Des chercheurs ont montré que le gène SGK-1 est associé au dysfonctionnement des cellules T régulatrices. Dans la présente étude, les chercheurs ont découvert que la surexpression de PRDM1-S, mais pas de PRDM1-L, dans les cellules T régulatrices entraînait une augmentation de l'expression de SGK-1.

La surexpression de PRDM1-S a également réduit l'effet suppresseur des lymphocytes T régulateurs. La réduction de l'expression du gène SGK-1 par knock-down a amélioré l'impact de la surexpression de PRDM-1 S sur la fonction suppressive altérée des lymphocytes T régulateurs de la mémoire. Cela suggère que la régulation positive de PRDM1-S a conduit à une diminution de la fonction suppressive des lymphocytes T régulateurs de la mémoire dans la sclérose en plaques, et que ces effets de PRDM1-S ont été médiés par le gène SGK-1.

Notamment, l’augmentation de l’expression de PRDM1-S et SGK-1 a également été observée dans les cellules T régulatrices d’individus atteints d’autres maladies auto-immunes, notamment le lupus érythémateux disséminé (LED).

En d’autres termes, la voie PRDM1-S/SGK-1 pourrait être un mécanisme moléculaire commun sous-jacent au dysfonctionnement des cellules T régulatrices dans les maladies auto-immunes.

Régime riche en sel et auto-immunité

Des études ont montré que SGK-1 inhibe le facteur de transcription FOXO1, par la suite conduisant à un dysfonctionnement des lymphocytes T régulateurs. Une consommation élevée de sel alimentaire est associée à une risque accru de maladies auto-immunesy compris la sclérose en plaques.

De plus, des études ont montré que l’exposition à des concentrations élevées de sodium, telles que celles associées à une alimentation riche en sel, peut interférer avec la fonction suppressive des cellules T régulatrices en induisant l’activation de SGK1.

Dans la présente étude, les chercheurs ont constaté que l’exposition à des concentrations élevées de sodium in vitro a conduit à une augmentation de l'expression de PRDM1-S. D'autres preuves suggèrent qu'une augmentation de la consommation de sel a conduit à l'activation de la voie PRDM1/SGK-1 dans les cellules T régulatrices, contribuant à leur dysfonctionnement.

Ce que cela signifie pour le traitement de la SEP

Bien que l’étude montre que la voie PRDM1-S/SGK-1 est régulée à la hausse dans la sclérose en plaques et contribue potentiellement au dysfonctionnement des cellules T régulatrices dans cette maladie, le rôle d’autres voies ne peut être exclu.

De plus, des expériences bloquant la voie PRDM1-S/SGK-1 sont nécessaires pour déterminer si cette voie joue un rôle causal dans la sclérose en plaques.

Enfin, les expériences de la présente étude ont été menées à l’aide de cellules T régulatrices isolées à partir d’échantillons sanguins, et ces résultats doivent être validés dans des essais cliniques.

« Cibler l’axe PRDM1-S/SGK1 chez les patients atteints de SEP prédisposés pourrait permettre de stopper et de prévenir l’apparition et la progression de la maladie. Cette approche pourrait également conduire au développement de nouveaux marqueurs cellulaires pour stratifier les patients et orienter les options de traitement, contribuant ainsi à la conception de thérapies plus efficaces contre la SEP », a déclaré Sumida.

« Une autre direction pour les recherches futures est l’exploration du rôle du PRDM1-S dans d’autres types de cellules, qui a été peu étudié. Étant donné son association avec la pathologie du lymphome et l’infection par le virus d’Epstein-Barr (EBV), nous souhaitons étudier sa fonction non seulement dans le contexte de l’auto-immunité, mais aussi dans les infections virales et la progression du cancer », a-t-il ajouté.