- La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence, responsable de jusqu’à 80 % des cas de démence dans le monde.
- Les causes sont très complexes, et bon nombre des symptômes seraient causés par l’accumulation de deux protéines – bêta-amyloïde et tau – dans le cerveau.
- La plupart des recherches sur les médicaments se concentrent sur ces deux protéines, mais de nouvelles recherches suggèrent que les médicaments ciblant les cassures de brins d’ADN et l’inflammation observées au début de la maladie d’Alzheimer pourraient constituer une autre option de traitement.
- Dans un modèle murin, le KCL-286, un médicament qui a passé avec succès les essais de phase 1 sur les lésions de la colonne vertébrale chez l’homme, a réparé les cassures de l’ADN et réduit l’inflammation.
La maladie d’Alzheimer, qui est à l’origine de 60 à 80 % de tous les cas de démence, est une maladie évolutive qui affecte la mémoire, la pensée et le comportement, et il existe actuellement peu de thérapies efficaces.
Elle se caractérise par une accumulation de deux protéines dans le cerveau. L’une, la bêta-amyloïde, s’accumule dans les espaces entre les cellules nerveuses ; l’autre, tau, se rassemble dans les cellules nerveuses.
On pense que les deux interfèrent avec le fonctionnement et la communication entre les cellules nerveuses, entraînant un déclin de la fonction cognitive et d’autres symptômes de la maladie d’Alzheimer.
Jusqu’à présent, le traitement s’est concentré sur le soulagement des symptômes et, plus récemment, sur des thérapies modificatrices de la maladie qui éliminent la bêta-amyloïde, ce qui a conduit à des améliorations de la fonction cognitive chez certaines personnes.
Aujourd’hui, une étude suggère que cibler les dommages à l’ADN et l’inflammation au stade précoce de la maladie d’Alzheimer pourrait constituer une autre option de traitement.
L’étude, publiée dans
Dung Trinh, MD, interniste au MemorialCare Medical Group et médecin-chef de la Healthy Brain Clinic à Irvine, en Californie, non impliqué dans l’étude, a déclaré Actualités médicales aujourd’hui:
« Il s’agit d’une découverte potentiellement importante car elle indique une manière différente de penser la maladie d’Alzheimer. Plutôt que de se concentrer exclusivement sur l’amyloïde ou la protéine tau, le KCL-286 semble agir sur les dommages à l’ADN neuronal et la neuroinflammation – deux processus qui peuvent commencer relativement tôt dans la maladie. »
La thérapie cible les dommages précoces de la maladie d’Alzheimer
Les chercheurs ont étudié l’effet du KCL-286, un médicament qui peut traverser le système
Le médicament améliore la réparation des cassures d’ADN double brin dans les cellules nerveuses, en partie grâce à la régulation positive du facteur de réparation de l’ADN BRCA1.
Aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, ces cassures sont courantes et constituent un premier stade de lésions neuronales pouvant entraîner un déclin cognitif et d’autres symptômes.
Dans le modèle murin, les chercheurs ont administré du KCL-286 à des souris génétiquement modifiées pour produire des plaques amyloïdes et à des souris de type sauvage.
Toutes les souris étaient des mâles et il y en avait trois dans chaque groupe de traitement. De l’âge de 15 à 18 mois, les souris ont reçu trois injections par semaine de 1 mg/kg de KCL-286 ou d’un placebo, composé à 80 % de diméthylsulfoxyde dans de l’eau distillée.
Après avoir euthanasié les souris à l’âge de 18 mois, les chercheurs ont prélevé leur cerveau pour analyse. Les cerveaux ont été codés afin que les analystes ne sachent pas s’ils provenaient de souris traitées ou de souris placebo.
Chez les souris génétiquement modifiées ayant reçu du KCL-286, davantage de cassures neuronales double brin ont été réparées. Cela était en partie dû à une régulation positive de BRCA1, mais les analystes ont également constaté des réparations là où il n’y avait pas d’augmentation de l’activité de BRCA1. Le médicament a également modifié l’activité des microglies et des astrocytes, des cellules impliquées dans l’inflammation nerveuse.
Steven Allder, MD, neurologue consultant chez Re:Cognition Health, également non impliqué dans cette étude, a commenté que :
« Si cela est reproduit chez l’homme, cela pourrait représenter une stratégie thérapeutique entièrement nouvelle qui soutiendrait les traitements modificateurs de la maladie existants. Cependant, il est important de se rappeler que ces résultats sont actuellement précliniques et que de nombreuses thérapies prometteuses dans les modèles animaux ne se traduisent finalement pas par des traitements efficaces pour les patients. «
La plupart des effets sont observés dans le cortex cérébral
Les changements étaient plus évidents dans les zones corticales du cerveau que dans l’hippocampe, une zone vitale pour la mémoire, qui est de plus en plus endommagée à mesure que la maladie d’Alzheimer progresse. Cela suggère que le médicament pourrait être plus efficace dans les premiers stades de la maladie d’Alzheimer.
Trinh a expliqué le potentiel du traitement en disant :
« L’un des aspects les plus intrigants de cette recherche est la possibilité d’intervenir avant qu’une perte neuronale importante et irréversible ne se produise. Des dommages à l’ADN et des changements inflammatoires peuvent survenir tôt dans le processus de la maladie d’Alzheimer, donc renforcer les mécanismes de réparation neuronale tout en réduisant l’activité inflammatoire nocive pourrait représenter une nouvelle stratégie de modification de la maladie. »
« Cela pourrait finalement s’avérer utile comme traitement supplémentaire plutôt que comme remplacement des thérapies dirigées par l’amyloïde ou la tau », a-t-il ajouté.
« La maladie d’Alzheimer implique plusieurs mécanismes en interaction, et l’avenir pourrait résider dans des traitements combinés – similaires à la manière dont nous gérons les maladies cardiovasculaires ou le cancer – sélectionnés en fonction de la biologie du patient et du stade de la maladie », a noté Trinh.
Les besoins potentiels du médicament doivent être vérifiés chez l’homme
Les auteurs de l’étude suggèrent que le traitement pourrait avoir un potentiel en tant que traitement modificateur de la maladie en ciblant les lésions précoces de l’ADN et l’inflammation, mais que les résultats devraient être reproduits chez l’homme.
Trinh a dit MNT qu’il aimerait voir les résultats reproduits de manière indépendante dans des modèles d’Alzheimer présentant une pathologie tau significative et des modèles qui reflètent plus étroitement la maladie sporadique à apparition tardive, ajoutant que « les chercheurs doivent démontrer une relation dose-réponse claire, une pénétration adéquate dans le cerveau et des effets durables après le traitement ».
« Il sera également important d’évaluer la sécurité à long terme, car la signalisation des récepteurs de l’acide rétinoïque peut influencer un large éventail de processus biologiques », a-t-il noté.
Il a en outre souligné que la prochaine étape la plus importante serait une étude clinique soigneusement conçue chez des personnes atteintes d’une maladie d’Alzheimer précoce et confirmée par des biomarqueurs.
Allder a qualifié le mécanisme proposé de particulièrement intéressant, car « il cible le récepteur de la protéine tyrosine phosphatase sigma (PTPσ), qui est impliqué dans la limitation de la réparation nerveuse après une blessure. »
« En bloquant cette voie, le traitement semble encourager la régénération neuronale, améliorer la plasticité synaptique et réduire la neuroinflammation – des processus de plus en plus reconnus comme importants dans la maladie d’Alzheimer ainsi que dans les lésions de la moelle épinière », a-t-il expliqué.
Cependant, il a averti que : « Bien qu’une telle approche régénératrice soit scientifiquement convaincante, la manipulation des voies impliquées dans la croissance et la réparation nerveuses est complexe. Des études cliniques plus vastes seront nécessaires pour établir à la fois la sécurité à long terme et si les effets biologiques observés dans les modèles de laboratoire se traduisent par des améliorations significatives de la cognition et du fonctionnement quotidien. «
« Le traitement futur impliquera probablement des approches combinées ciblant plusieurs aspects de la maladie, notamment l’amyloïde, la protéine tau, l’inflammation, le dysfonctionnement synaptique et la capacité du cerveau à se réparer. Des études comme celle-ci élargissent nos connaissances sur les cibles thérapeutiques possibles et renforcent l’importance de l’exploration continue de stratégies régénératrices innovantes. Même si elle n’en est qu’à ses débuts, cette recherche montre la direction passionnante dans laquelle évolue la science sur la maladie d’Alzheimer. «
– Steven Allder, MD