Un nouveau vaccin à ARNm associé à une immunothérapie réduit les rechutes de mélanome dans un essai de phase 3

Selon Joan Levy, PhD, directrice scientifique de la Melanoma Research Alliance, « complètement réséqué » signifie que les chirurgiens ont réussi à éliminer tous les mélanomes qu’ils peuvent détecter. Cependant, le défi, selon Levy, réside dans ce que les médecins ne peuvent pas voir.

« Le stade IIB jusqu’au stade IV décrit les patients dont le mélanome présente des caractéristiques qui les exposent à un risque plus élevé de récidive », a-t-elle détaillé.

 » Aux stades IIB et IIC, le mélanome peut encore être localisé sur la peau, mais des caractéristiques telles que la profondeur de la tumeur ou l’ulcération augmentent le risque. Le stade III signifie généralement que le mélanome s’est propagé au niveau régional, par exemple aux ganglions lymphatiques voisins. Le stade IV signifie qu’il s’est propagé à des parties éloignées du corps – bien que chez les patients de cet essai, cette maladie ait été complètement éliminée chirurgicalement.  »
— Joan Levy, Ph.D.

« Ainsi, ces patients peuvent ne pas avoir de cancer détectable après la chirurgie, mais ils peuvent toujours avoir des cellules microscopiques de mélanome restant quelque part dans le corps », a poursuivi Levy. « Ces cellules peuvent éventuellement recommencer à se développer. C’est pourquoi la prévention des récidives est un objectif si important. Nous ne voulons pas attendre la réapparition du mélanome avant de le traiter si nous pouvons intervenir plus tôt en toute sécurité. »

La thérapie expérimentale, intismeran autogene, est une thérapie néoantigénique individualisée (INT) basée sur l’ARN messager expérimental (INT), utilisée en association avec le médicament d’immunothérapie Keytruda (pembrolizumab), actuellement utilisé pour traiter un certain nombre de cancers, y compris le cancer de la peau.

Chaque cancer a des mutations dans son ADN, a expliqué Michael B. Atkins, MD, FAIO, FASCO, directeur adjoint du Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center de l’Université de Georgetown et membre du conseil d’administration de la Melanoma Research Foundation. MNTet on sait que le mélanome présente un nombre élevé de ces mutations en raison des dommages causés par l’irradiation ultraviolette.

« Beaucoup de ces mutations conduisent à des protéines anormales qui peuvent être reconnues comme étrangères par le système immunitaire. Afin d’échapper à la reconnaissance et à la destruction immunitaires, les cancers expriment des protéines qui désactivent la réponse immunitaire. Le pembrolizumab peut bloquer cette fonction invalidante (en) permettant au système immunitaire de reconnaître et de tuer à nouveau les tumeurs. Une fois la tumeur réséquée, il n’y a souvent pas assez de cellules immunitaires autour pour reconnaître la tumeur comme étrangère.  »
— Michael B. Atkins, MD, FAIO, FASCO

« Moderna a résolu ce problème en prélevant un morceau de mélanome réséqué, en identifiant les mutations de l’ADN les plus susceptibles d’être reconnues par le système immunitaire et en créant un vaccin à ARNm personnalisé qui englobe ces mutations », a expliqué Atkins.

« En termes simples, cette thérapie revient à créer une » affiche de recherche « sur mesure pour que votre système immunitaire traque votre cancer spécifique », a ajouté Andrew Pecora, MD, co-chef de division du service de peau et de sarcome au John Theurer Cancer Center du centre médical de l’université Hackensack dans le New Jersey. « Une fois votre tumeur retirée chirurgicalement, les scientifiques analysent son ADN pour trouver des mutations uniques, ou « drapeaux », qui ne sont présentes que sur vos cellules cancéreuses. »

Comment fonctionnent les vaccins à ARNm

« En utilisant la technologie de l’ARNm – du même type que celle utilisée dans certains vaccins COVID – ils créent un vaccin personnalisé contenant les instructions permettant à votre corps de produire ces drapeaux de cancer inoffensifs. Une fois injectés, vos cellules fabriquent ces drapeaux et votre système immunitaire les reconnaît comme dangereux, entraînant une armée hautement spécialisée de cellules pour rechercher et détruire tout ce qui les porte.  »
— Andrew Pecora, MD

« Cette armée immunitaire nouvellement formée agit alors comme une force de surveillance à long terme, patrouillant dans votre corps pour éliminer toutes les cellules cancéreuses microscopiques qui auraient pu être laissées après la chirurgie, empêchant ainsi le mélanome de revenir », a ajouté Pecora.

Selon Moderna et Merck, après un suivi de 5 ans, les participants à l’étude ayant reçu le nouveau traitement ont connu une réduction de 49 % du risque de récidive ou de décès, et un risque de métastases à distance ou de décès de 59 % inférieur, par rapport à ceux recevant Keytruda seul.

Kim Margolin, MD, oncologue médical et directeur médical du programme de mélanome de la Borstein Family Foundation au Providence Saint John’s Cancer Institute à Santa Monica, en Californie, a déclaré MNT que les médecins disposent déjà de traitements adjuvants efficaces qui peuvent réduire le risque de récidive chez les patients atteints de mélanome à haut risque, notamment inhibiteurs de points de contrôle immunitaires comme le pembrolizumab et le nivolumab.

Cependant, a déclaré Margolin, ces thérapies n’éliminent pas le risque de récidive pour tout le monde et certains patients développeront quand même un mélanome métastatique.

« Nous disposons également de traitements de plus en plus efficaces contre le mélanome récidivant ou métastasé, mais la prévention de la récidive reste un objectif thérapeutique important. La stratégie idéale identifierait et éliminerait la maladie résiduelle microscopique avant qu’elle n’ait la possibilité de se développer et de se propager. »
—Kim Margolin, MD

« Par conséquent, la question n’est pas de savoir si nous disposons aujourd’hui de traitements efficaces, mais si nous pouvons les améliorer et identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier d’approches supplémentaires ou alternatives », a déclaré Margolin.

Hilary Gomolin, MD, oncologue médical et hématologue à l’Eugene M. & Christine E. Lynn Cancer Institute, qui fait partie de Baptist Health South Florida, est d’accord : « Actuellement, nous disposons d’excellentes options pour le traitement des mélanomes à haut risque qui ont été réséqués avec un certain nombre de médicaments d’immunothérapie différents qui ont montré une amélioration de la survie sans maladie. Il est toujours nécessaire de faire avancer la science et d’améliorer les résultats pour nos patients. »

Tous les experts conviennent qu’il reste encore des questions et des recherches à faire pour continuer à évaluer cette nouvelle thérapie potentielle.

Par exemple, Christina M. Annunziata, MD, PhDvice-présidente principale des découvertes extra-muros de l’American Cancer Society, a déclaré qu’elle aimerait voir les résultats détaillés de l’essai clinique, en particulier la durée de la période de suivi, et voir les patients suivis à long terme pour comprendre la durabilité de l’effet.

« Du point de vue de la sécurité, le rapport indique que les effets secondaires étaient similaires à ceux de Keytruda seul », a déclaré Annunziata. MNT. « Pour les patients qui n’ont pas bénéficié du vaccin, il serait intéressant de séquencer les cellules du cancer en rechute pour voir si le profil mutationnel a changé. »

Shirin Bajaj, MD, dermatologue certifiée et chirurgienne micrographique Mohs débutant au Mont Sinaï en septembre, a déclaré qu’elle aimerait également voir les réalités pratiques de cette option de traitement.

« La fabrication d’un vaccin personnalisé prend actuellement environ six semaines à partir du moment où les échantillons de tumeur et de sang d’un patient atteignent le laboratoire central (l’objectif de délai déclaré par la société), bien que les estimations indépendantes durent plus longtemps, environ deux à quatre mois – donc le délai de fabrication, le coût, la couverture d’assurance et l’accès équitable seront tous très importants pour une utilisation dans le monde réel. »
— Shirin Bajaj, MD

En fin de compte, a-t-elle ajouté, il s’agit de l’une des avancées les plus prometteuses depuis des années en matière de soins du mélanome et de soins oncologiques personnalisés.

« Et un résultat positif de phase 3 est une étape majeure, mais ce n’est pas encore un traitement standard », a poursuivi Bajaj. « L’étude est toujours en cours et les données détaillées à plus long terme nous diront à quel point cela fait réellement une différence. »