- Dans la maladie d’Alzheimer, la forme la plus courante de démence, la barrière hémato-encéphalique est perturbée.
- Une nouvelle étude a découvert des signatures moléculaires uniques liées à la perturbation de cette barrière hémato-encéphalique dans la maladie d'Alzheimer.
- Ces résultats pourraient conduire à de nouvelles façons d’utiliser les biomarqueurs dans le diagnostic et le traitement de cette maladie de plus en plus courante.
La démence touche actuellement plus de
Les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer présentent une série de symptômes, qui commencent généralement par des problèmes de mémoire, de la confusion, des problèmes de coordination, des changements de personnalité et des difficultés à accomplir des tâches familières.
Les changements dans le cerveau qui conduisent à ces symptômes comprennent l’accumulation de
Une étude menée par des chercheurs de la Mayo Clinic en Floride a découvert des changements moléculaires uniques dans la barrière hémato-encéphalique des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, dont des marqueurs peuvent être détectés dans le sang.
L'étude, publiée dans
« Bien que la perturbation de la BHE soit bien connue dans la maladie d’Alzheimer, les mécanismes par lesquels cette perturbation se produit ne sont pas bien connus. Dans notre étude, nous avons caractérisé des cerveaux humains de la banque de cerveaux de la Mayo Clinic au niveau d’une seule cellule et avons découvert une paire de molécules qui sont importantes dans le maintien de la BHE et dont les niveaux d’expression sont perturbés dans la maladie d’Alzheimer. Cette découverte est importante, car elle fournit un nouveau mécanisme de perturbation de la BHE dans la maladie d’Alzheimer. »
— Nilüfer Ertekin-Taner, MD, Ph.D., auteur principal, président du département de neurosciences de la Mayo Clinic et responsable du laboratoire de génétique de la maladie d'Alzheimer et des endophénotypes à la Mayo Clinic en Floride.
Modifications de la barrière hémato-encéphalique dans la maladie d'Alzheimer
La barrière hémato-encéphalique tapisse les capillaires (les plus petits vaisseaux sanguins) du cerveau et est composée de trois types de cellules :
Chez les personnes en bonne santé, ces structures fonctionnent ensemble pour contrôler le passage des molécules entre le sang et le système nerveux, empêchant ainsi les molécules nocives d'atteindre le cerveau. Cependant, dans la maladie d'Alzheimer, ce système peut se dégrader.
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des cerveaux post-mortem donnés par 12 personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et 12 autres personnes non atteintes pour étudier les changements dans la barrière hémato-encéphalique. À l'aide de ces échantillons et d'ensembles de données externes, ils ont analysé des milliers de cellules provenant de nombreuses régions du cerveau.
Ils ont examiné les changements moléculaires associés à la maladie d'Alzheimer, principalement dans le tissu vasculaire, en se concentrant sur les péricytes, qui maintiennent l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique, et les astrocytes, les cellules de soutien.
Les molécules modifient la communication entre les cellules
La communication entre les deux types de cellules était différente dans les échantillons provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer que dans les échantillons provenant de personnes non atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Les chercheurs ont identifié deux molécules qui modifiaient la façon dont les cellules communiquaient :
VEGFA ou facteur de croissance endothélial vasculaire A, une molécule importante dans le développement des vaisseaux sanguinsSMAD3 une protéine qui régule l'activité des gènes et la prolifération cellulaire.
Ils ont ensuite effectué d'autres expériences in vitro en utilisant les deux molécules.
In vitro, les chercheurs ont découvert une relation inverse entre VEGFA et SMAD3. L'activation de la voie VEGFA a diminué le SMAD3 dans les péricytes, tandis que l'inhibition de la voie VEGFA l'a augmenté.
Pour valider leurs résultats, ils ont réalisé des expériences sur des poissons zèbres. Au cours de ces expériences, lorsque la signalisation VEGFA était bloquée, le gène SMAD3 était régulé à la hausse et la barrière hémato-encéphalique commençait à se rompre.
« La découverte de signatures moléculaires uniques liées au dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique dans la maladie d'Alzheimer (MA) pourrait révolutionner le diagnostic et le traitement. »
— Emer MacSweeney, MD, neuroradiologue consultant et PDG de Re:Cognition Health, s'adressant à Actualités médicales d'aujourd'hui.
Effet du SMAD3 chez l'homme
Pour étudier plus en détail l'effet du SMAD3, les chercheurs ont prélevé des échantillons de sang de volontaires âgés encore en vie. Ceux dont le sang contenait des niveaux plus élevés de SMAD3 présentaient des niveaux plus faibles de pathologies d'Alzheimer, telles que des dépôts amyloïdes et un rétrécissement du cerveau.
Les auteurs préviennent que leurs résultats ne peuvent pas déterminer si les niveaux élevés de SMAD3 et la signalisation endommagent la barrière hémato-encéphalique ou constituent une réponse protectrice aux pathologies de la maladie d'Alzheimer.
Erketin-Taner a expliqué :
« Sang SMAD3 associations de niveau en soi Bien que ces résultats ne prouvent pas la causalité, ils indiquent un rôle potentiel de cette molécule dans la maladie d'Alzheimer, à la fois dans le cerveau et dans la périphérie. Pris ensemble, nos résultats soutiennent un modèle dans lequel la réduction et la signalisation de VEGFA en présence d'Aβ (et peut-être d'autres neuropathologies d'Alzheimer) conduisent à une augmentation SMAD3 niveaux, signalisation et désintégration de la BHE. »
« Nous avons besoin d’études pour mesurer le SMAD3 chez les mêmes individus chez qui des échantillons de sang ont été prélevés alors que les donneurs étaient vivants et où des échantillons de cerveau sont également disponibles. Nous menons une étude majeure soutenue par le NIH appelée CLEAR-AD, dans le cadre de laquelle de tels travaux sont en cours », a-t-elle déclaré. MNT.
Parallèlement, MacSweeney a déclaré que cette étude ouvre « de nouvelles voies pour comprendre la pathologie d'Alzheimer et développer des interventions innovantes ».
« Ces signatures, impliquant notamment VEGFA et SMAD3, pourraient servir de nouveaux biomarqueurs pour la détection précoce et fournir des cibles pour les thérapies visant à stabiliser la barrière hémato-encéphalique. De telles avancées pourraient conduire à des stratégies de traitement personnalisées, ralentissant potentiellement la progression de la maladie et améliorant les résultats pour les patients », a-t-elle déclaré.
Un nouveau diagnostic ou une nouvelle thérapie potentielle pour la maladie d’Alzheimer ?
Chez des patients vivants, les chercheurs ont constaté que les niveaux sanguins de SMAD3 étaient associés aux résultats d'imagerie de la maladie d'Alzheimer, prouvant ainsi que les changements cérébraux de la maladie d'Alzheimer peuvent être détectés dans le sang des patients vivants. Ertekin-Taner a suggéré que ces signatures liées au cerveau pourraient être des biomarqueurs potentiels de la maladie d'Alzheimer.
Ertekin-Taner a commenté :
« Les dysfonctionnements vasculaires et de la BHE sont des aspects critiques et des événements précoces de la maladie d'Alzheimer. Les gènes et molécules identifiés dans notre étude ont le potentiel de devenir à la fois des biomarqueurs et des cibles thérapeutiques potentielles du dysfonctionnement de la BHE dans la maladie d'Alzheimer. »
« Ces molécules (SMAD3 dans les cellules vasculaires cérébrales appelées péricytes et VEGFA dans les cellules de soutien du cerveau appelées astrocytes) peuvent être ciblées dans les efforts thérapeutiques pour maintenir la BBB dans la maladie d'Alzheimer », a-t-elle ajouté.