- De nouvelles recherches montrent que les cellules gliales jouent un rôle important dans la production de bêta-amyloïde, une protéine liée à la maladie d'Alzheimer.
- L'étude, menée par des scientifiques de l'Institut Max Planck, remet en question des idées reçues de longue date et pourrait conduire à de nouvelles approches thérapeutiques pour la maladie.
- Bien que la maladie d’Alzheimer reste incurable, ces découvertes pourraient aider à développer des thérapies visant à retarder la formation de plaques et à ralentir la progression de la maladie à un stade précoce.
La maladie d’Alzheimer, qui est la forme de démence la plus courante, touche des millions de personnes dans le monde, et les cas seraient en augmentation.
Des scientifiques de l'Institut Max Planck (MPI) pour les sciences multidisciplinaires ont découvert qu'en plus des neurones, certaines cellules gliales du cerveau produisent également de la bêta-amyloïde.
Leur nouvelle recherche, publiée dans
De nouvelles stratégies thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer se profilent-elles à l’horizon ?
Bien que la maladie d’Alzheimer n’ait actuellement aucun remède, certains traitements visent à réduire les plaques amyloïdes dans le cerveau, ralentissant potentiellement la progression de la maladie.
Auparavant, on pensait que les neurones étaient la principale source de bêta-amyloïde et le principal objectif du développement de médicaments.
Le premier auteur, Andrew Octavian Sasmita, PhD, actuellement chercheur postdoctoral au Département d'anatomie et de neurosciences de l'University College Cork en Irlande, a expliqué les principales conclusions de cette nouvelle étude à Actualités médicales d'aujourd'hui.
« Bien que l'on pense que les neurones sont les seuls producteurs de bêta-amyloïde qui se dépose dans les plaques extracellulaires – l'une des principales pathologies de la maladie d'Alzheimer –, les cellules gliales myélinisantes du système nerveux central, les oligodendrocytes, produisent également de la bêta-amyloïde et contribuent au dépôt de plaques », nous a-t-il expliqué.
« Nous avons également observé que les neurones excitateurs du cortex et de l'hippocampe sont essentiels au dépôt de plaques dans les couches cérébrales plus profondes, ce qui suggère un effet d'ensemencement de plaques sur de longues distances via des projections neuronales », a ajouté Sasmita.
« En combinant les résultats de différents volets de notre étude, nous avons observé qu'une certaine concentration seuil de bêta-amyloïde est essentielle au dépôt de plaques importantes, un concept souvent négligé dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer. »
– Andrew Octavian Sasmita, Ph. D.
L'inhibition de BACE1 révèle un rôle clé dans la formation de plaques amyloïdes
Les cellules du système nerveux génèrent de la protéine bêta-amyloïde en coupant une molécule précurseur plus grosse à l’aide d’une enzyme appelée BACE1.
Dans leurs expériences, les chercheurs ont désactivé de manière sélective BACE1 dans les neurones et les oligodendrocytes de souris.
Ils ont ensuite utilisé la microscopie à feuille de lumière 3D pour examiner la formation de plaques sur l’ensemble du cerveau, offrant une vue complète des plaques amyloïdes dans toutes les régions du cerveau.
Les oligodendrocytes sans BACE1 ont montré une réduction d'environ 30 pour cent de la formation de plaques, tandis que la suppression du gène BACE1 dans les neurones a entraîné une diminution de plus de 95 pour cent des plaques.
Les chercheurs ont également découvert que les plaques ne se forment que lorsqu’un niveau spécifique de bêta-amyloïde provenant des neurones est présent, auquel cas les oligodendrocytes contribuent à l’accumulation de plaques.
Selon les scientifiques, si BACE1 est efficacement inhibé avant d'atteindre ce seuil, la formation de plaques pourrait être retardée, ralentissant potentiellement la progression précoce de la maladie d'Alzheimer.
« Les tentatives précédentes visant à réduire la production de bêta-amyloïde par l’inhibition de la bêta-sécrétase (BACE) dans les essais cliniques se sont heurtées à des effets indésirables, notamment une détérioration des fonctions cognitives et un rétrécissement des régions cérébrales, notamment de l’hippocampe, qui est essentiel à la mémoire. Cela est principalement dû aux effets hors cible de la réduction de la BACE, qui est essentielle au bien-être neuronal. »
– Andrew Octavian Sasmita, Ph. D.
Sasmita a ajouté que « la réduction du BACE oligodendroglial et de la production de bêta-amyloïde pourrait servir de cible alternative pour la réduction du bêta-amyloïde ».
« Nous espérons que nos données aideront au développement de thérapies anti-bêta-amyloïdes, qui devraient viser les stades très précoces de la maladie avant que le seuil de concentration de bêta-amyloïde ne soit atteint pour le dépôt de plaques », nous a-t-il déclaré.
Une étude apporte des preuves « convaincantes » du mécanisme de neurodégénérescence
Bryen Jordan, PhD, professeur de neurosciences et de psychiatrie et de sciences du comportement à l'Albert Einstein College of Medicine, non impliqué dans l'étude, a déclaré MNT « Cette étude représente une contribution significative et quelque peu révélatrice à la recherche sur la maladie d'Alzheimer, car elle remet en question la vision de longue date centrée sur les neurones de la production de bêta-amyloïde. »
« L’étude montre de manière convaincante que les oligodendrocytes expriment non seulement la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) et les enzymes de traitement associées, mais contribuent également jusqu’à 30 % de la charge bêta-amyloïde du cerveau. Cela est très surprenant et souligne la nécessité de revoir la biologie fondamentale de l’APP et de la bêta-amyloïde, en particulier compte tenu des échecs notoires des thérapies ciblant les peptides bêta-amyloïdes dérivés des neurones. »
– Bryen Jordan, Ph. D.
« De telles découvertes devraient aider à réorienter une plus grande partie des près de 3,8 milliards de dollars consacrés chaque année à la maladie d’Alzheimer vers la recherche impliquant les cellules gliales », a noté Jordan.
De plus, a-t-il ajouté, « cette étude renforce un ensemble de travaux émergents qui remodèlent rapidement notre compréhension des oligodendrocytes. »
« Traditionnellement considérés comme importants uniquement pendant le développement pour la myélinisation, les oligodendrocytes sont désormais reconnus comme des régulateurs clés des fonctions cérébrales d'ordre supérieur telles que l'apprentissage, la mémoire et la dépendance, et potentiellement des acteurs clés dans les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer. »
– Bryen Jordan, Ph. D.
Implications futures pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer
« L’identification des oligodendrocytes comme contributeurs importants à la production de bêta-amyloïde devrait ouvrir de nouvelles voies de développement thérapeutique qui pourraient cibler ces cellules gliales aux côtés des neurones », a expliqué Jordan.
« Bien que les impacts sur les soins aux patients soient plus modérés, cette recherche suggère que les anomalies de la substance blanche observées précédemment chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer pourraient jouer un rôle plus important dans la physiopathologie, plutôt que de représenter un épiphénomène », a-t-il ajouté, notant que « ce point de vue pourrait aboutir à l'adoption de thérapies de régulation de la myéline développées pour les maladies traditionnellement associées à la pathologie de la myéline comme la sclérose en plaques. »
Jordan a conclu que « en élargissant le champ de recherche sur la maladie d'Alzheimer pour inclure les cellules gliales, cette étude pourrait aider à surmonter les limites des thérapies précédentes ».